Татьяна Толстая родилась 3 мая 1951 года в Ленинграде, в семье профессора физики Никиты Алексеевича Толстого с богатыми литературными традициями. Татьяна росла в многодетной семье, где у неё было семь братьев и сестёр. Дедушка будущей писательницы по материнской линии — Лозинский Михаил Леонидович, литературный переводчик, поэт. По отцовской линии является внучкой писателя Алексея Толстого и поэтессы Наталии Крандиевской.
После окончания школы, Толстая поступила в Ленинградский университет, на отделение классической филологии (с изучением латинского и греческого языков), который окончила в 1974 году. В этом же году выходит замуж и, вслед за мужем, переезжает в Москву, где устраивается работать корректором в «Главной редакции восточной литературы» при издательстве «Наука». Проработав в издательстве до 1983 года, Татьяна Толстая в этом же году публикует свои первые литературные произведения и дебютирует, как литературный критик со статьёй «Клеем и ножницами…» («Вопросы Литературы», 1983, № 9). По собственным признаниям, начать писать её заставило то обстоятельство, что она перенесла операцию на глазах. «Это теперь после коррекции лазером повязку снимают через пару дней, а тогда пришлось лежать с повязкой целый месяц. А так как читать было нельзя, в голове начали рождаться сюжеты первых рассказов», — рассказывала Толстая.

В 1983 году написала первый рассказ под названием «На золотом крыльце сидели…», опубликованный в журнале «Аврора» в том же году. Рассказ был отмечен как публикой, так и критикой и признан одним из лучших литературных дебютов 1980-х годов. Художественно произведение представляло собой «калейдоскоп детских впечатлений от простых событий и обыкновенных людей, представляющихся детям различными таинственными и сказочными персонажами». Впоследствии Толстая публикует в периодической печати ещё около двадцати рассказов. Её произведения печатаются в «Новом мире» и других крупных журналах. Последовательно выходят «Свидание с птицей» (1983), «Соня» (1984), «Чистый лист» (1984), «Любишь - не любишь» (1984), «Река Оккервиль» (1985), «Охота на мамонта» (1985), «Петерс» (1986), «Спи спокойно, сынок» (1986), «Огонь и пыль» (1986), «Самая любимая» (1986), «Поэт и муза» (1986), «Серафим» (1986), «Вышел месяц из тумана» (1987), «Ночь» (1987), «Пламень небесный» (1987), «Сомнамбула в тумане» (1988). В 1987 году выходит первый сборник рассказов писательницы, озаглавленный аналогично её первому рассказу — «На золотом крыльце сидели…». В сборник вошли, как известные ранее произведения, так и не опубликованные: «Милая Шура» (1985), «Факир» (1986), «Круг»(1987). После издания сборника Татьяна Толстая была принята в члены Союза писателей СССР.
Советская критика восприняла литературные произведения Толстой настороженно. Её упрекали в «густоте» письма, в том, что «много в один присест не прочтешь». Другие критики восприняли прозу писательницы с восторгом, но отмечали, что все её произведения написаны по одному, выстроенному шаблону. В интеллектуальных кругах Толстая получает репутацию оригинального, независимого автора. В то время основными героями произведений писательницы были «городские сумасшедшие» (старорежимные старушки, «гениальные» поэты, слабоумные инвалиды детства…), «живущие и гибнущие в жестокой и тупой мещанской среде». С 1989 года является постоянным членом Российского ПЕН-центра.

В 1990 году писательница уезжает в США, где ведёт преподавательскую деятельность. Толстая преподавала русскую литературу и художественное письмо в колледже Скидмор, расположенном в городе Саратога-Спрингс и Принстоне, сотрудничала с New York review of books, The New Yorker, TLS и другими журналами, читала лекции в других университетах. Впоследствии, все 1990-е годы писательница по несколько месяцев в году проводила в Америке. По её словам, проживание заграницей поначалу оказало на неё сильное влияние в языковом аспекте. Она жаловалась на то, как меняется эмигрантский русский язык под влиянием окружающей среды. В своём коротком эссе того времени «Надежда и опора», Толстая приводила примеры обычного разговора в русском магазине на Брайтон-Бич: «там в разговор постоянно вклиниваются такие слова, как „свисслоуфетный творог“, „послайсить“, „полпаунда чизу“ и „малосольный салмон“». После четырёх месяцев пребывания в Америке, Татьяна Никитична отмечала, что «мозг её превращается в фарш или салат, где смешиваются языки и появляются какие-то недослова, отсутствующие как в английском, так и в русском языках».
В 1991 году начинает журналистскую деятельность. Ведёт собственную колонку «Своя колокольня» в еженедельной газете «Московские новости», сотрудничает с журналом «Столица», где входит в состав редколлегии. Эссе, очерки и статьи Толстой появляются также в журнале «Русский телеграф». Параллельно с журналистской деятельностью, она продолжает издавать книги. В 1990-х были опубликованы такие произведения, как «Любишь — не любишь» (1997), «Сёстры» (в соавторстве с сестрой Наталией Толстой) (1998), «Река Оккервиль» (1999). Появляются переводы её рассказов на английский, немецкий, французский, шведский и другие языки мира. В 1998 году стала членом редколлегии американского журнала «Контрапункт». В 1999 году Татьяна Толстая возвращается в Россию, где продолжает заниматься литературной, публицистической и преподавательской деятельностью.

В 2000 году писательница публикует свой первый роман «Кысь». Книга вызвала много откликов и стала очень популярной. По роману многими театрами были поставлены спектакли, а в 2001 году в эфире государственной радиостанции «Радио России», под руководством Ольги Хмелевой, был осуществлен проект литературного сериала. В этом же году были изданы ещё три книги: «День», «Ночь» и «Двое». Отмечая коммерческий успех писательницы, Андрей Ашкеров в журнале «Русская жизнь» писал, что общий тираж книг составил около 200 тысяч экземпляров и произведения Татьяны Никитичны стали доступны широкой публике. Толстая получает приз XIV Московской международной книжной ярмарки в номинации «Проза». В 2002 году Татьяна Толстая возглавила редакционный совет газеты «Консерватор».
В 2002 году писательница также впервые появляется на телевидении, в телевизионной передаче «Основной инстинкт». В том же году становится соведущей (совместно с Авдотьей Смирновой) телепередачи «Школа злословия», вышедшей в эфире телеканала Культура. Передача получает признание телекритики и в 2003 году Татьяна Толстая и Авдотья Смирнова получили премию «ТЭФИ», в категории «Лучшее ток-шоу».
В 2010 году, в соавторстве с племянницей Ольгой Прохоровой, выпустила свою первую детскую книжку. Озаглавленная, как «Та самая Азбука Буратино», книга взаимосвязана с произведением дедушки писательницы — книгой «Золотой ключик, или Приключения Буратино». Толстая рассказывала: «Замысел книги родился 30 лет назад. Не без помощи моей старшей сестры… Ей всегда было жалко, что Буратино так быстро продал свою Азбуку, и что об ее содержании ничего не было известно. Что за яркие картинки там были? О чем она вообще? Шли годы, я перешла на рассказы, за это время подросла племянница, родила двоих детей. И вот, наконец, на книгу нашлось время. Полузабытый проект был подхвачен моей племянницей, Ольгой Прохоровой». В рейтинге лучших книг XXIII Московской международной книжной выставки-ярмарки, книга заняла второе место в разделе «Детская литература».

В 2011 году вошла в рейтинг «Сто самых влиятельных женщин России», составленный радиостанцией «Эхо Москвы», информационными агентствами РИА Новости, «Интерфакс» и журналом «Огонёк». Толстую относят к «новой волне» в литературе, называют одним из ярких имен «артистической прозы», уходящей своими корнями к «игровой прозе» Булгакова, Олеши, принесшей с собой пародию, шутовство, праздник, эксцентричность авторского «я».

О себе говорит: «Мне интересны люди „с отшиба“, то есть к которым мы, как правило, глухи, кого мы воспринимаем как нелепых, не в силах расслышать их речей, не в силах разглядеть их боли. Они уходят из жизни, мало что поняв, часто недополучив чего-то важного, и уходя, недоумевают как дети: праздник окончен, а где же подарки? А подарком и была жизнь, да и сами они были подарком, но никто им этого не объяснил».

Татьяна Толстая жила и работала в Принстоне (США), преподавала русскую литературу в университетах.

Сейчас живёт в Москве.