Джером был четвёртым ребенком в семье Джерома Клэпа (англ. Jerome Clapp), который позднее сменил имя на Джером Клэп Джером (англ. Jerome Clapp Jerome). Отец Джерома был торговцем скобяными изделиями, а также проповедником без духовного сана. Помимо Джерома в семье было ещё трое детей: дочери Паулина и Бландина и сын Милтон, умерший в младенчестве. Джером, как и его отец, был зарегистрирован по имени Джером Клэп Джером. Второе имя, Клапка, появилось позднее (в честь венгерского эмигранта генерала Дьёрдя Клапки). Семья Джеромов обеднела после неудачных инвестиций в местную горнодобывающую промышленность. Частые визиты кредиторов в дом Джеромов были позднее ярко описаны им в автобиографической книге «Моя жизнь и эпоха» (англ. My Life and Times).

Юный Джером хотел стать политиком или литератором, но смерть его родителей в 1872 году (Джерому тогда только исполнилось 13 лет), заставила его прервать обучение и искать работу. Он нанялся в «Лондонскую и Северо Западную Железнодорожную Компанию» (англ. London and North Western Railway), где проработал четыре года, собирая уголь, валявшийся вдоль железнодорожных путей.

В 1877 году, под влиянием своей сестры Бландины, увлеченной театром, Джером решает попытать себя в актерском ремесле под сценическим псевдонимом Гарольд Кричтон (англ. Harold Crichton). Он поступил в театральную труппу, пытавшуюся ставить низкобюджетные пьесы; часто постановки осуществлялись за счет самих актеров, которые самостоятельно оплачивали пошив сценических костюмов и изготовление реквизита. Позднее Джером с юмором описывал эти времена и свое полное безденежье в новелле «На сцене и за сценой» (англ. On the Stage — and Off). Через три годы безуспешных попыток пробиться, 21-летний Джером решает оставить актерскую профессию и поискать новое занятие. Он пробовал быть журналистом, писал эссе, сатирические рассказы, но в публикации большинства из них ему было отказано. В последующие несколько лет он был учителем, упаковщиком, секретарем адвоката. И, наконец, в 1885 году к нему пришел успех после публикации юмористической новеллы «На сцене и за сценой», которая «открыла двери» для последующих пьес и эссе Джерома. «Праздные мысли лентяя» (англ. 'Idle Thoughts of an Idle Fellow'), сборник юмористических эссе, был опубликован в 1886. 21 июня 1888 года Джером женился на Джорджине Элизабет Генриетте Стенли Мэрисс (англ. Georgina Elizabeth Henrietta Stanley Marris (a.k.a. Ettie)), также известной как Этти. Свадьбу сыграли всего через 9 дней после развода Этти с её первым мужем. От первого брака у нёё была пятилетняя дочка по прозвищу Элси (настоящее имя девочки тоже было Джорджина). Медовый месяц пара провела на Темзе, на небольшой лодке, что, как считается, в значительной степени повляло на создание последующего и наиболее важного произведения Джерома — повести «Трое в лодке, не считая собаки» (англ. Three Men in a Boat (To Say Nothing of the Dog)) 

Джером принялся за создание «Трое в лодке, не считая собаки» сразу после возаращения пары с медового месяца. Протипами персонажей стали друзья Джерома Джордж Уингрэйв (George Wingrave) (Джордж) и Карл Хеншель (Carl Hentschel) (Гаррис). В новелле описана череда комичных ситуаций, в которые попадают друзья, а все события тесно переплетены с историей Темзы и её окрестностей. Книга была напечатана в 1889 году, имела оглушительный успех, и переиздается до сих пор. Популярность книги была настолько велика, что количество зарегистрированных на Темзе лодок возросло на пятьдесят процентов в последующий после публикации год, что в свою очередь сделало Темзу достопримечательностью для туристов. За первые двадцать лет было продано более миллиона экземпляров книги по всему миру. Также, книга легла в основу многочисленных кино- и телефильмов, радиопостановок, пьес, по её мотивам даже поставлен мюзикл.

 Обложка журнала To-dayФинансовое благополучие, принесенное книгой, позволило Джерому целиком посвятить себя творчеству. Он создал несколько пьес, эссе и новелл, но повторить успех «Трое в лодке, не считая собаки» так и не смог. В 1892 году Роберт Барр пригласил Джерома в журнал «Лентяй» (англ. Idler) на должность редактора (Джером сменил на этом посту Р. Киплинга). Журнал представлял собой иллюстрированное сатирическое ежемесячное издание для мужчин. В журнале печатались общедоступные к пониманию юмористические рассказы и пьесы, стихи и путевые заметки, книжные обозрения и интервью. В 1893 году он основал журнал «Сегодня» (англ. To-day), но был вынужден оставить оба издания из-за финансовых трудностей и иска по делу о клевете.

В 1898 году короткая поездка по Германии вдохновила Джерома на написание романа «Трое на велосипедах» (англ. Three Men on the Bummel), продолжения «Трое в лодке, не считая собаки». В новом романе Джером отправляет тех же геров в заграничное велотурне. Книга имела успех, хотя и не такой громкий, как предыдущая. В 1902 году Джером публикует роман «Школьные годы Поля Келвера» (англ. Paul Kelver), который признается многими, как автобиографический. Написанная в 1908 году, пьеса «The Passing of the third Floor Back» показала нового Джерома, более грустного и религиозного. Пьеса имела большой успех на английской сцене, но получила неодобрительные рецензии критиков. В частности, по мнению Макса Бирбома (англ. Max Beerbohm) новая пьеса Джерома «отвратительно глупа» и словно написана «писателем десятого сорта». 

В 1899 году Джером К. Джером посетил Россию; свои впечатления описал в статье «Русские, какими я их знаю» (в 1906 году издана на русском языке под названием «Люди будущего»).

В начале Первой мировой войны Джером попытался уйти добровольцем на фронт, но в силу возраста (Джерому было 56) в Британской армии ему отказали. Страстно желая служить хоть в каком-нибудь качестве, Джером устроился водителем скорой помощи во Французскую армию. Считается, что военный опыт, а также смерть в 1921 году его подчерицы Элси, угнетающе подействовали на состояние Джерома.

В 1926 году Джером издает свои мемуары «Моя жизнь и эпоха» (англ. My Life and Times). Вскоре после этого его наградили званием «Почетный житель города Уолсолл» (англ. Freeman of the Borough). В течение последних лет своей жизни, большую часть времени Джером провел в своем загородном доме в Эвилме (англ. Ewelme), недалеко от Уоллингфорда (англ. Wallingford).

В июне 1927 года по пути из Девона в Лондон у Джерома случился инсульт. Его положили в больницу Northampton General Hospital, где 14 июня 1927 года он скончался.

Джером К. Джером похоронен в Церкви Св. Марии (англ. St Mary's Church) в Эвилме, Оксфордшир. Рядом с ним похоронены Этти, Элси и его сестра Бландина. В городе Уолсолл открыт дом-музей Джерома, экспозиция которого посвящена жизни и творчеству писателя.

Книги Джерома переведены на многие языки мира.

Русские переводы Джерома появляются уже в 1890-х годах. Позже изданы и переизданы следующее: Энтони Джон, Роман, изд. «Прибой», 1926; Скряга из Саардама, Рассказы; Человек, который не верил в счастье, Рассказы (оба в изд. Гиза, 1927); Трое в одной лодке, с предисловием В. Узина, изд. «Мол. гвардия», 1927 и другие.